Genes and Development -lehdessä julkaistussa artikkelissa tutkijat ovat tunnistaneet uuden geenin, joka on vastuussa näistä sairauksista, ja paljastavat osittain sen toiminnan.
Telomeerit ovat DNA:n toistuvia jaksoja, jotka sijaitsevat kromosomien päissä ja niillä on keskeinen rooli genomin vakaudessa. Ne lyhenevät luonnollisesti ajan myötä ja ovat siten mukana monissa biologisissa prosesseissa, kuten ikääntymisessä ja tuumorigenesiksessä.
Näiden jaksojen ennenaikainen lyheneminen on myös syynä geneettisiin sairauksiin (tai telomeeripatologioihin), kuten dyskeratoosi kongenitaaliin, luuytimen vajaatoimintaan ja idiopaattisiin keuhkofibrooseihin... Noin 40 %:ssa tapauksista näiden sairauksien geneettistä syytä ei vieläkään ole määritelty.
RPA2, uusi geeni, joka liittyy telomeeripatologioihin
Genes and Development -lehdessä julkaistussa artikkelissa tutkijat tunnistivat kahdelta keuhkofibroosista kärsivältä potilaalta harvinaisen heterotsygoottisen muunnoksen RPA2-geenissä, joka koodaa yhden RPA (Replication Protein A) kompleksin alayksiköistä.RPA on heterotrimeerinen proteiinikompleksi (RPA1/2/3), joka sitoo DNA:ta ja on mukana genomin replikaatiossa ja korjauksessa sekä mahdollisesti telomeerien replikaatiossa. Näillä potilailla oli myös epänormaalin lyhyet telomeerit ja ennenaikaisen ikääntymisen merkkejä.
Toiminnan ymmärtäminen paremman hoidon saavuttamiseksi
Tutkijat tutkivat sitten tämän mutaation vaikutusta telomeerien vakauteen käyttäen geneettisesti muunneltuja ihmisen solulinjoja molekyylisilla saksilla (CrispRCas9). He osoittivat, että RPA2-geenin mutaatio on vastuussa taudista ja telomeerien lyhenemisestä näillä potilailla. Toisaalta he onnistuivat osoittamaan RPA:n roolin telomeerien replikaatiossa ihmisellä.Tämä työ osoittaa, että RPA-geenien muunnosten esiintymistä on syytä tarkastella huolellisesti, jos on oireita, jotka liittyvät näihin telomeeripatologioihin, jotta voidaan ennakoida mahdollisen keuhkofibroosin, progressiivisen luuytimen vajaatoiminnan, maksan sairauden tai muiden ennenaikaiseen ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymistä.
Viite:
Kochman R, Ba I, Yates M, et al. Heterozygous RPA2 variant as a novel genetic cause of telomere biology disorders. Genes Dev. 2024;38(15-16):755-771. Published 2024 Sep 19. doi:10.1101/gad.352032.124