Sienilääkkeiden vastustuskyvyn ennustaminen 🛡️

Vain neljä antifungaaliluokkaa on tällä hetkellä olemassa, ja patogeenien vastustuskyky näitä lääkkeitä kohtaan vaikeuttaa hoitoa.

Tutkimusryhmä on tunnistanut Candida albicans -sienen vastustuskykyyn liittyvät mutaatiot, joka on yleisin sieni-infektioiden aiheuttaja, kuudelle laajalti käytetylle lääkkeelle, jotka kuuluvat asoolien luokkaan.


Tutkimuksessa, joka julkaistiin Nature Microbiology -lehdessä, ryhmä on koonnut mutaatiot ja niiden vastustuskyvyn eri asoolille luetteloon. Tämä voi auttaa kliinistä henkilökuntaa hoitovalintojen tekemisessä.

Camille Bédard, tohtoriopiskelija tiede- ja insinööritieteiden tiedekunnassa ja tutkimuksen pääkirjoittaja, korostaa tarpeen löytää nopeasti sopiva antifungaalinen lääke ilman kokeiluja ja virheitä.

"Kuolleisuus voi nousta 70 prosenttiin immuunipuutteisilla henkilöillä C. albicans -patogeenin tapauksessa. Jos kliinikot tietävät, millaisesta mutaatiosta on kyse, he voivat tarkistaa luettelosta sopivan hoidon vastustuskyvyn mukaan", raportoi Camille Bédard, joka työskentelee professori Christian Landryn ohjauksessa.

Huolestuttava ristivastustus

88 prosentilla vastustuskykyyn liittyvistä mutaatioista suoja on tehokas useille asoolilääkkeille samanaikaisesti. Koska testatut asoolit toimivat kaikki samalla toimintamekanismilla, ryhmä odotti havaitsevansa tätä ristivastustusta, mutta ei näin suuressa mittakaavassa. "Asoolit vaikuttavat sitoutumalla avainproteiiniin, joka on välttämätön patogeenin kasvulle ja mahdollistaa sen estämisen.

Kun vastustuskykyyn liittyvä mutaatio tapahtuu, lääke ei voi enää sitoutua proteiiniin ja menettää tehokkuutensa", selittää tohtoriopiskelija. Koska molekyylit ovat hieman erilaisia eri asoolien välillä, hän ei uskonut, että suoja olisi niin monipuolinen.

Ristivastustus asoolille huolestuttaa Camille Bédardia, koska tämä antifungaaliluokka on myös käytössä maataloudessa. "Jotkut ympäristössä esiintyvät patogeenit voivat päätyä ihmisiin. Esimerkiksi Aspergillus fumigatus, maaperässä oleva sieni, jonka itiöitä voi hengittää. Immuunipuutteisella henkilöllä se voi aiheuttaa infektioita.

Jos patogeeni on jo ollut kosketuksessa maatalousasoolin kanssa, se on saattanut kehittää vastustuskyvyn, joka suojaa myös lääkeasoolilta", varoittaa nuori tutkija, joka on saanut Vanier-apurahan 2024.

Seuraavassa artikkelissa hän haluaa arvioida ristivastustusastetta maatalous- ja lääkeasoolien välillä A. fumigatuksen ja muiden samankaltaisten sienten osalta.

Laaja-alainen luettelo

Sen sijaan, että valittaisiin mutaatioita, jotka vaikuttavat kiinnostavilta, tutkimusryhmä keskittyy kaikkiin mahdollisiin mutaatioihin, mikä lisää luettelon ennustettavuutta. "Olemme kykeneviä tuottamaan ja tutkimaan mutaatioita, joita ei ole vielä havaittu luonnossa ja jotka saattavat ilmetä tulevaisuudessa. Näin ollen, vaikka mutaatio havaitaan klinikalla ensimmäistä kertaa, se löytyy luettelosta ja kliinikko voi tietää, onko vastustuskykyä vai ei", toteaa Camille Bédard.

Tutkiakseen 4000 mahdollista mutaatiota tutkijat käyttävät malli-hiivaa, leipomo-hiivaa. Sitä on muokattu geneettisesti tuottamaan sama proteiini kuin patogeeni C. albicans, jota asoolilääke kohdistaa. He testaavat sitten vastustuskykyä asettamalla kaikki "mutantit" jokaisen antifungaalisen lääkkeen kanssa. Ne, jotka selviytyvät, luokitellaan vastustuskykyisiksi.

Ryhmä haluaa nyt selvittää, ovatko C. albicansille tunnistetut vastustuskyky-mutaatiot samoja muissa patogeeneissä. "Voisimmeko käyttää luetteloa muille sienille vai tarvitsisimmeko erillisen luettelon jokaiselle patogeenille?" pohtii Camille Bédard.

Tutkimus on julkaistu Nature Microbiology -lehdessä. Muut Laval-yliopiston allekirjoittajat ovat Isabelle Gagnon-Arsenault, Jonathan Boisvert, Samuel Plante, Alexandre K. Dubé, Alicia Pageau, Anna Fijarczyk ja Christian R Landry. Tutkijat Jehoshua Sharma, Laetitia Maroc ja Rebecca S. Shapiro Guelphin yliopistosta ovat myös osallistuneet.