SGA:n kokeellisen infektion aikana kehittyy in vivo mutantti, joka kuitenkin osoittaa heikentynyttä virulenssia. Nature Communications -lehdessä julkaistussa artikkelissa tutkijat selittävät syitä tämän paradoksaalisen mutantin esiintymiseen, joka vaikuttaa solukalvon sisältöön, sekä tämän löydöksen merkitystä uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamisessa.
Rasvahapposynteesin säätelijä streptokokeilla ja sen rooli infektion aikana
Lipidikalvo on keskeinen kaikissa solutapahtumissa. Monet bakteerit synnyttävät rasvahappoja, jotka ovat lipidien esiasteita ja olennaisia kalvojen komponentteja, FASII-synteesireitin kautta. Pelottavassa patogeenissä Streptococcus pyogenes, eli A-ryhmän streptokokissa (SGA), tämän reitin geenien ilmentyminen riippuu FabT-nimisestä proteiinista, joka sitoutuu DNA:han ja estää FASII-geenien ilmentymisen.Tutkijat ovat kiinnostuneet FabT:n roolista SGA-infektion aikana. Heitä kiehtoi paradoksi: vaikka FabT:n puutteet liittyvät heikentyneeseen virulenssiin eläinmalleissa, FabT:n spontaanit mutantit ilmestyvät in vivo.
FabT:n ambivalenssi infektion kannalta välttämättömänä estäjänä ja fabT-mutanttien esiintyminen
FabT toimii FASII:n estäjänä, mikä johtaa ulkoisten rasvahappojen (eAG) sisällyttämiseen niiden synteesin sijaan. FabT:stä mutatoituneet kannat ovat menettäneet signaalin, joka pysäyttää rasvahappojen synteesin, vaikka eAG:ta olisi saatavilla. Tämän seurauksena ne tuottavat pidempiä rasvahappoja, mikä johtaa kalvovikoihin. Lisäksi tämä synteesi lisää ravinteiden kulutusta ja siten energiankulutusta, ilman että se mahdollistaa bakteerien kasvua. Nämä kaksi vikaa johtavat bakteerikuolemaan.Itse asiassa mutantti ei pysty kehittymään ex vivo ihmiskudoksessa, eikä soluissa tai solukudosten suodoksissa, kaikissa tilanteissa, joissa ravinteet ovat rajalliset. Nämä ominaisuudet selittävät FabT:n tarpeen infektion aikana. Toisaalta fabT-mutantit osoittavat merkittävää kasvuhyötyä verrattuna villikannan, kun ne altistuvat tyydyttyneille eAG:lle, joita on esimerkiksi interstitiaalisissa tiloissa. Itse asiassa tyydyttyneet rasvahapot ovat myrkyllisiä, kun ne sisällytetään villikannan toimesta.
Tutkijat ovat osoittaneet, että FASII:n jatkuva aktiivisuus, kuten fabT-mutantissa, estää tämän sisällyttämisen. Lisäksi fabT:n spontaanit mutantit on saatu in vitro, kun villikantaa on kasvatettu tyydyttyneiden eAG:ien läsnä ollessa. Lisäksi ex vivo -malli lihaksesta, joka on rikas tyydyttyneistä rasvahapoista, on paljastanut, että fabT-mutantilla on merkittävä kasvuhyöty verrattuna villikantaan. Itse asiassa fabT-mutantin tai villikannan selviytyminen riippuu bakteerin sijainnista.
Nämä tulokset valottavat syitä emergenttien fabT-mutanttien olemassaololle, jotka parantavat selviytymistä lipidirikkaissa biotoopeissa, jotka koostuvat tyydyttyneistä rasvahapoista, mutta johtavat geneettiseen umpikujaan infektion kannalta.
Tutkimusryhmät olivat aikaisemmin osoittaneet, että FASII-reitin estäminen ei ollut terapeuttinen vaihtoehto, koska eri Gram-positiivisten bakteerilajien in vivo -eAG:n sisällyttäminen. Tämä tutkimus osoittaa, että päinvastoin, FASII-synteesin tekeminen konstitutiiviseksi estämällä FabT on haitallista in vivo -infektiolle. FabT on siis potentiaalinen terapeuttinen kohde uusille hoidoille spesifisiä Gram-positiivisia patogeeneja vastaan, mukaan lukien SGA, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae ja Enterococcus faecalis.
Viite:
FASII-säätelijä FabT:n kaksiteräinen rooli Streptococcus pyogenes -infektiossa. Lambert C, Gaillard M, Wongdontree P, Bachmann C, Hautcoeur A, Gloux K, Guilbert T, Méhats C, Prost B, Solgadi A, Abreu S, Andrieu M, Poyart C, Gruss A* ja Fouet A*.
4. lokakuuta 2024, Nature Communication, DOI: 10.1038/s41467-024-52637-3