Täten Pasteur-instituutin, Insermin, AP-HP:n ja Pariisin yliopiston tutkijat ovat kehittäneet uuden työkalun, joka voi yksinkertaisesti ja tehokkaasti valita parhaan mahdollisen bakteerifaagikombinaation tietylle potilaalle. Tätä varten he ovat kehittäneet ja kouluttaneet tekoälypohjaisen mallin, joka pystyy räätälöimään bakteerifaageja pelkästään kohdebakteerien genomista.

Fagin esitys, joka on kiinnittynyt bakteeriin.
© Adrien Bernheim
© Adrien Bernheim
Näiden tutkimusten tulokset julkaistiin 31. lokakuuta 2024 Nature Microbiology -lehdessä, ja ne avaavat tietä henkilökohtaisille faagiterapioille antibiooteille resistenttien bakteeri-infektioiden torjumiseksi.
Jotkin bakteerit, kuten Escherichia coli, osoittautuvat yhä resistentimmiksi perinteisille antibiooteille ja muuttuvat niin sanotuiksi "superbakteereiksi". Näiden resistenssien kiertämiseksi, jotka ovat merkittävä kansanterveysongelma, tutkimusryhmät tutkivat faagiterapian mahdollisuuksia. Periaate: käyttää viruksia, joita kutsutaan faageiksi tai bakteerifaageiksi, jotka infektoivat vain bakteereita, jotta ne voidaan kohdistetusti eliminoida ihmiselle haitallisista.
"Faagiterapia keksittiin Pasteur-instituutin tutkija Félix d'Hérelle'n toimesta 1920-luvulla, mutta se hylättiin antibioottien yleistyessä 1930-luvun lopulla, koska ne olivat paljon helpompia ja edullisempia valmistaa ja käyttää. Nykyään vain muutamat Itä-Euroopan maat, kuten Georgia, käyttävät edelleen faagiterapiaa, kun taas länsimaissa laajakirjoisia faageja käytetään satunnaisesti myötätunnon perusteella hoitamaan moniresistenttejä kroonisia infektioita, kun mikään muu hyväksytty lääke ei ole tehokas, muistuttaa Baptiste Gaborieau, artikkelin toinen pääkirjoittaja, tehohoitolääkäri Louis Mourier -sairaalassa (AP-HP) ja tutkija IAME-laboratoriossa (Pariisin yliopisto-Inserm). Viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana, kiitos WHO:n edistämisen ja äskettäin toteutettujen erityisesti eurooppalaisten kliinisten kokeiden, faagiterapia herättää jälleen kiinnostusta."
Yksi haasteista on selvittää, mikä bakteerifaagi on tehokas tiettyä infektiota vastaan, kun otetaan huomioon, että jokainen faagi voi infektoida vain tiettyjä bakteerikantoja. Maaperässä tai vedessä, joissa faageja esiintyy luonnollisesti, ne kiertävät, kunnes löytävät oikean kohteen.
Täten Pasteur-instituutin, Insermin, AP-HP:n ja Pariisin yliopiston tutkijat päättivät tutkia tarkemmin bakteerien ja faagien vuorovaikutuksia selvittääkseen, onko mahdollista ennustaa bakteerifaagin tehokkuutta tiettyä bakteerikantaa vastaan. Ensimmäinen vaihe oli laatia laadukas tietokanta, jossa oli 403 Escherichia coli -bakteerikantaa ja 96 bakteerifaagia. Tämä työ vaati yli kaksi vuotta ponnisteluja.
"Olemme saattaneet faagit kosketuksiin viljellyn bakteerin kanssa ja havainneet, mitkä bakteerit kuolivat. Olemme tutkineet 350 000 vuorovaikutusta ja onnistuneet tunnistamaan bakteerien genomitasolla ominaisuudet, jotka voivat ennustaa faagien tehokkuutta", tiivistää Aude Bernheim, tutkimuksen pääkirjoittaja ja mikrobiologisen monimuotoisuuden laboratoriosta Pasteur-instituutissa.
"Toisin kuin alun perin ajateltiin, bakteerien pinnalla olevat reseptorit, eivätkä niiden puolustusmekanismit, määräävät ensisijaisesti bakteerifaagien kyvyn infektoida bakteereita ja ennustavat niiden tehokkuutta", jatkaa Florian Tesson, artikkelin toinen pääkirjoittaja ja tohtoriopiskelija mikrobiologisen monimuotoisuuden laboratorioissa Pasteur-instituutissa ja IAME:ssa Pariisin yliopisto-Inserm.
Tämän tarkan ja kattavan analyysin avulla bakteerien ja faagien vuorovaikutusmekanismeista tiimiin kuuluvat bioinformaatikot pystyivät suunnittelemaan optimoidun ja tehokkaan tekoälyohjelman. Tämä perustuu bakteerien genomianalyysiin, erityisesti bakteerien solukalvoreseptorien koodaamista käsittelevien alueiden analyysiin, jotka ovat faagien sisäänkäynti.
"Emme ole tässä 'mustassa laatikassa', ja juuri tämä tekee tekoälymallistamme vahvan. Tiedämme tarkalleen, miten se toimii, mikä auttaa meitä parantamaan sen suorituskykyä", korostaa Hugo Vaysset, artikkelin toinen pääkirjoittaja ja tohtoriopiskelija mikrobiologisen monimuotoisuuden laboratoriossa Pasteur-instituutissa.
Yli kahden vuoden suunnittelun ja koulutuksen jälkeen tekoäly pystyi ennustamaan oikein bakteerifaagien tehokkuuden E. coli -bakteereita vastaan tietokannassa 85 %:ssa tapauksista pelkästään analysoimalla bakteerien DNA:ta.
"Tämä on tulos, joka ylittää odotuksemme", myöntää Aude Bernheim.
Edetäkseen tutkijat testasivat malliaan uudella kokoelmalla E. coli -bakteerikantoja, jotka aiheuttavat keuhkokuumeita, ja valitsivat jokaiselle niistä räätälöidyn "cocktailin" kolmesta bakteerifaagista. 90 %:ssa tapauksista tekoälyn valitsemat bakteerifaagit onnistuivat tehtävässään ja tuhosivat läsnä olevat bakteerit.
Tämä menetelmä, joka on helposti käytettävissä sairaalabiologian laboratorioissa, avaa tulevina vuosina mahdollisuuden henkilökohtaiseen ja nopeaan bakteerifaagien hoidon valintaan, kun diagnosoidaan erittäin antibiooteille resistentti Escherichia coli -bakteeri-infektio.
"Meidän on vielä testattava faagien käyttäytymistä eri ympäristöissä, mutta konseptin todiste on olemassa. Toivomme, että voimme laajentaa tätä muihin patogeenisiin bakteereihin, sillä tekoälymme on suunniteltu sopeutumaan helposti muihin tilanteisiin ja tarjoamaan tulevaisuudessa henkilökohtaisia faagiterapiahoitoja", päättää Aude Bernheim.