
Aneuploidia ja sen seuraukset solulle
Aneuploidia, tila, jossa soluilla on väärä määrä kromosomeja, havaitaan 90 %:ssa kiinteistä kasvaimista. Se johtuu virheistä kromosomien jakautumisessa äitisolusta kahteen tytärsoluun mitoosin aikana, eli solunjakautumisessa, ja johtaa p53:n aktivointiin, keskeiseen proteiiniin, joka estää epänormaaleja soluja jakautumasta.Kun p53 on mutatoitunut, mikä tapahtuu keskimäärin yhdessä syövässä kahdesta, nämä solut voivat jatkaa jakautumista, kerätä lisää mutaatioita ja lopulta johtaa syövän kehittymiseen. Miten kromosomiluvun poikkeavuuksia havaitaan tämän reitin aktivoimiseksi, on edelleen avoin kysymys syöpä tutkimuksessa.
Ydinmekaniikan rooli jakautumisvirheiden havaitsemisessa
Kontrolloidun epänormaalin mitoosin aiheuttavan geneettisen järjestelmän avulla tiedemiehet ovat osoittaneet artikkelissaan, joka julkaistiin lehdessä Nature Cell Biology, että kromosomien jakautumisvirheet vaikuttavat ytimen muotoon sekä sen mekaanisiin ominaisuuksiin. Ytimen muoto ja mekaniikka tunnetaan olevan alttiita sisäisille tekijöille, kuten kromatiinin (DNA:ta sisältävän rakenteen) järjestelylle ja ydinlaminan (proteiineista koostuvan verkoston, joka tukee ydintä) sekä ulkoisille mekaanisille voimille.Nämä vuorovaikutukset vaikuttavat genomin eheyteen ja solun toimintaan. Tiedemiehet ovat havainneet, että mitoottisten virheiden aiheuttama muunneltu ydinmuoto vaikuttaa kromatiinin järjestelyyn, lamina-verkoston oikeaan kokoamiseen ja ydinmekaniikkaan, mikä vähentää yleisesti ytimen jäykkyyttä ja lisää ydinvaipan jännitystä.
Ytimen muoto ja mekaniikka tunnetaan olevan alttiita DNA:n järjestelylle sen kanssa liittyvien proteiinien (yhteisesti kromatiini) sisällä, sekä proteiiniverkoston tilalle, joka ympäröi ydintä, ydinlaminalle.
"Olimme yllättäneitä huomatessamme, että ytimen rakenteelliset poikkeavuudet olivat riittäviä aktivoimaan p53:n tarkistuspisteen. Tämä viittaa siihen, että solut valvovat kromatiini-ydinlamina -rajapinnan tilaa. Tämä mekanismi toimii tarkistuspisteenä, estäen aneuploidisten solujen lisääntymisen", selittää tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Yekaterina Miroshnikova.
Tiedemiehet ovat myös tunnistaneet molekyylimekanismeja, jotka havaitsevat nämä mekaaniset ja muotoon liittyvät poikkeavuudet ytimen sisällä ja ovat osoittaneet, että kemialliset estäjät, jotka kohdistuvat näihin reitteihin, mukaan lukien mTOR- ja ATR-signaalireitit, voivat estää p53:n aktivoinnin.
"Tärkeä havainto on, että olemme löytäneet tämän valvontamekanismin käytettävän monissa muissa konteksteissa. Esimerkiksi se aktivoituu ikääntymiseen liittyvissä tilanteissa, kuten progéria-nimisessä sairaudessa, jolle on ominaista ennenaikaisen ikääntymisen oireet potilailla ja ydinlaminan kokoamisen häiriöt solutasolla. Nämä tulokset korostavat ytimen mekaanisten poikkeavuuksien havaitsemisen keskeistä roolia eri patologisissa konteksteissa", selittää tutkimuksen vanhempi kirjoittaja Daniele Fachinetti.
Yhteenvetona, nämä tulokset valaisevat, miten solut havaitsevat epänormaalin kromatiinin järjestelyn ja kromosomaaliset poikkeavuudet, aktivoivat suojaavan tarkistuspisteen estääkseen toimimattomien solujen lisääntymisen. Vaikka ydinmekaanisten muutosten havaitseminen rajoittaa epänormaalien solujen lisääntymistä, nämä muutokset voivat myös aiheuttaa haitallisia vaikutuksia.
Esimerkiksi tiedemiehet osoittavat, että ytimen lisääntynyt joustavuus parantaa aneuploidisten solujen kykyä muovautua ja tunkeutua monimutkaisiin ympäristöihin, prosessi, joka voi edistää etäpesäkkeitä, erityisesti kun tarkistuspiste kiertyy p53:n mutaatioiden kautta, jotka ovat yleisiä syövissä.
Näin ollen ydinmekaniikka nousee lupaavaksi alueeksi patologisten solujen paremman havaitsemisen ja kohdistamisen osalta syövän ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien kontekstissa.
Viite:
Hervé, S., Scelfo, A., Bersano Marchisio, G. et al. Kromosomien virheellinen jakautuminen laukaisee solusyklin pysäytyksen mekaanisesti herkän ydinvaippatarkistuspisteen kautta.
Nat Cell Biol 27, 73-86 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01565-x